1896. február 20-án született a Franciaország északi részén fekvő Cambraiban. Tanulmányai során nagy hatással voltak rá a Lyon közelében fekvő Villefranche-sur-Saône elitiskolának számító, Notre-Dame de Mongré nevű jezsuita kollégiumában eltöltött évei (1909–1911), amelyek során nem csupán Charles Péguy, Paul Claudel és Fjodor Dosztojevszkij műveit forgatta előszeretettel, de jezsuita hivatás is ébredt benne. 1913-ban lépett be a Jézus Társaságába. A novíciátust politikai okokból Angliában végezte. Az I. világháború alatt fejsérülést szenvedett, s ettől egész életében súlyos fejfájások kínozták. Felsőfokú tanulmányai során szenvedélyesen tanulmányozta az egyházatyákat, és sokat merített Pierre Rousselot és Maurice Blondel gondolkodásából. 1927-ben pappá szentelték, majd 1929-ben a lyoni katolikus egyetem teológiai fakultásának fundamentális teológiai tanszékére kapott professzori megbízást. 1930-ban Lyonban megismerkedett Jules Monchaninnel, a távol-keleti vallások szakértőjével, a szankszkrit nyelv tudósával, aki később bevezette a buddhizmus világába: ennek köszönhetően születtek a buddhizmus és a kereszténység párbeszédének szentelt terjedelmes munkái (nem véletlen, hogy 1939-től a vallástörténet professzorává is kinevezték). 1934-től Lyonból a város fölött fekvő Fourvière-be, a jezsuiták házába költözött, de továbbra is Lyonban oktatott. Fourvière-ben ugyanakkor kapcsolatba került egy sor fiatal jezsuitával, akikre maradandó hatást gyakorolt. Hans Urs von Balthasar így emlékezett vissza ezekre az évekre: „szerencsére és vigasztalásul ott lakott Henri de Lubac, aki az iskolás anyag mellett felhívta figyelmünket az egyházatyákra, s nagylelkűen rendelkezésünkre bocsátotta minden feljegyzését és kivonatát. Így esett, hogy mialatt a többiek futballozással töltötték idejüket, jómagam Daniélou, Bouillard és mások társaságában (Fessard már nem lakott ott) Órigenész, Nüsszai Gergely és Hitvalló Maximosz írásait olvastam, akikről később könyvet is írtam.”
1938-ban jelent meg első átfogó könyve, Catholicisme címmel, amely alcíme szerint a keresztény tanítás társas és egyházi vonatkozásait vizsgálta. 1939-ben Karl Rahner a következőképpen méltatta az azóta a 20. század egyik klasszikusaként számon tartott könyvet: „„Nagyszerű könyv: egyszerű, világos, szélesebb rétegek számára is érthető, olyan kérdésekről szól, amelyek »időszerűek«, és nagyfokú teológiai mélység jellemzi. Nem az egyház erkölcsi vonatkozásait taglalja, nem azt, amit az egyház szociáletikai tanításának nevezünk, nem is »uniós kérdéseket« boncolgat, hanem az egész emberiség Krisztusban és az egyházban fennálló egységét vizsgálja: abból a felismerésből kiindulva, hogy a keresztény hit legbelső lényege szerint az emberiség nem csupán üdvösségüket önállóan munkáló egyének utólagosan konstruált summája. Ellenkezőleg: az emberiség az üdvrend eredeti tervében, a bűnbeesésben, a Krisztus általi megváltásban, az Ádámtól a világ végéig tartó egész üdvtörténetben, sőt még az örök üdvösségben is egyetlen szent egységet képez Krisztusban és az egyházban.” Ezt követően számos egyháztani műve jelent meg, amelyek jelentős része az eucharisztia alapján közelíti meg az egyház valóságát.
A II. világháború kitörése után megbízták az azóta hatalmas tekintélyre szert tevő, Sources chrétiennes című patrisztikus forráskiadás-sorozat szerkesztésével; a munkát eleinte Jean Daniélouval közösen végezte. A háború alatt írta meg az ateista humanizmus tragédiájának szentelt munkáját. 1942-ben már nyomdakész volt legismertebb műve, az ember természetfeletti üdvösségre való rendeltségét elemző Surnaturel, de csak 1946-ban jelent meg: az úgynevezett „új teológia” (nouvelle théologie) kulcsszövegeként számon tartott könyv a 20. század alighanem legnagyobb teológiai vitáját váltotta ki. XII. Piusz pápa Humani generis kezdetű – de Lubacot kifejezetten nem említő – enciklikájának megjelenése után megvonták tőle a tanítási engedélyt, s csak 1959-ben rehabilitálták. Az addig eltelt években terjedelmes könyvet készített Órigenész Szentírás-értelmezéséről, s írni kezdte a középkori egzegézisről szóló négykötetes áttekintését. Ugyanezekben az években születtek Teilhard de Chardin védelmében írt terjedelmes szövegei. Azonosult a nemzetiszocialista antiszemitizmus ellen tanúsított szellemi ellenállással, amelynek később terjedelmes könyvben állított emléket.
1960-ban a II. Vatikáni Zsinatot előkészítő teológiai bizottság tagjává nevezték ki, és oroszlánrészt vállalt a zsinati teológia kidolgozásában. Zsinati kommentárjai közül a Dei verbumhoz írt magyarázatai lettek a legismertebbek. A későbbiek során számos további könyvet írt (Pico della Mirandoláról vagy Joachim da Fiore teológiájának utóéletéről), s a zsinat utáni teológia és lelkiség gazdagításában játszott szerepére tekintettel 1983-ban II. János Pál pápa a bíborosi kollégium tagjává nevezte ki (kérésére a püspökszentelés alól felmentést adva). 1972-ben részt vett a Communio megalapításában. Munkásságának a Communio egyes szerkesztőségei több különszámot is szenteltek. 2023. március 31-én a Francia Püspöki Konferencia döntésének értelmében megkezdődött boldoggá avatási eljárása.